北美白尾鹿中发现新冠病毒，需要警惕吗？|《自然》长文
原文作者：Smriti Mallapaty
北美有几百头白尾鹿被检出新冠病毒阳性。以下是科学家认为目前尚无需恐慌的原因。
给鹿测核酸和给人测核酸稍微有点不同。在鹿空洞鼻道中，棉签要探得深一些。“当你什么都还没沾到时，棉签就用完了。”俄亥俄州立大学的兽医流行病学家Andrew Bowman说。
而且，我们检测的常常是死鹿，这些鹿不是堆在狩猎者的卡车上，就是挂在肉品加工厂和肉店里，等着被制成汉堡、香肠、各种肉排等。
作为常规的野生动物监测，研究人员已经与狩猎者合作了几十年，以便管理鹿群规模，追踪诸如慢性消耗性疾病和牛结核病等疫病。但在这段时间里，研究人员也开始注意新冠病毒（SARS-CoV-2）的踪迹。
除了检查牙齿和测量鹿角来判断鹿的年龄，研究人员也会戴上口罩和手套，先擦拭鹿鼻腔内的泥土和杂草，再插入棉签检测病毒RNA。之后，他们还会采集血样，检查其中是否存在针对新冠病毒的抗体。他们的工作发现，北美白尾鹿（Odocoileus virginianus）出现了大面积感染，美国24个州和加拿大多个省一共发现了数百只被感染的白尾鹿。
研究人员准备给得克萨斯州学院站的一只白尾鹿做新冠拭子检测。来源：Sergio Flores / The New York Times / Redux / eyevine
科学家很想知道新冠病毒是如何感染鹿的，又是如何在鹿群中传播的，以及这些染病的鹿对其他野生动物和人类有着怎样的危险。美国本土有近3000万头鹿，平均每10人对应一头鹿，加拿大也生活着几百万头鹿。
很多团队将用来研究鹿的经费集中起来，加拿大Sunnybrook研究所的病毒学家Samira Mubareka说。
“我们还动员了很多学生加入我们。”Bowman说。
那些在鹿中传播的变异株，与在周围居民中传播的毒株差不多，但一些研究也显示，野外的新冠病毒可能正在通过变异尝试新的演化路径。
至于新冠病毒是否能在鹿群中形成较长的传播链，从鹿到人的传播又是否会引发疫情的问题，现在还不清楚。但研究人员越来越担心鹿会成为一个病毒储存宿主，变成一个难以切断的感染源，悄悄培养新的变异株。一些研究人员相信，传染力超强的Omicron变异株在感染人群之前曾在某个动物宿主中传播过一段时间（参见：Omicron的起源之谜︱《自然》长文）。
目前看来，感染新冠的鹿病得都不重，但它们可能会传给那些更容易得病的牲畜或其他野生动物。这也是目前最大的担忧。“病毒一旦进入野生动物的世界，”南非比勒陀利亚大学的医学病毒学家Marietjie Venter说，“可以说我们基本上就束手无策了。”
多轮暴发
自新冠疫情出现以来，研究人员一直在关注野生动物的感染情况，但这个不按常理出牌的病毒行踪十分诡秘。为了锁定监测目标，他们选择从ACE2入手——ACE2是病毒用来进入细胞的宿主细胞蛋白。拥有与人体相似的ACE2受体的动物被认为风险最大。于是，全世界的研究团队开始实验性地感染这些动物，看看它们是否易感，能不能将感染传播出去。研究发现，风险较大的动物有猫、鹿鼠（Peromyscus maniculatus）、貉（Nyctereutes procyonoides），还有白尾鹿（参见：通缉！哪些动物容易感染新冠病毒？）。
2021年1月初，美国农业部的研究人员发现，圈养的幼鹿可能感染了新冠病毒，并会在它们的鼻涕和粪便中排出病毒，传给相邻围栏里的其他幼鹿[1]。不到一周，这些动物就开始产生针对新冠病毒的抗体，但病情都不严重。
这个结果令人“有些意外”，因为其他有蹄类动物都不易感，如奶牛、绵羊、山羊等，总部位于巴黎的世界动物卫生组织野生动物工作组主席William Karesh说。
美国农业部动植物卫生检验局野生动物服务项目新冠病毒协调员Thomas DeLiberto说，这项研究令人大开眼界。“我们说，‘好吧，我们最好还是看一下野生白尾鹿是否在新冠病毒中暴露过。’”
DeLiberto和同事先是研究了野生动物疾病常规监测行动在2021年1月至3月从伊利诺伊州、密歇根州、纽约州、宾夕法尼亚州收集采集的385份鹿群血样，发现约40%的血样含有针对新冠病毒的抗体。研究结果[2]最先以预印本的形式于去年7月发布，提示这些鹿有过病毒暴露，但尚不清楚这种暴露是一次性的还是在鹿群中已经开始了传播。毕竟这些抗体也可能是感染其他冠状病毒后产生的。
看到以上结果后，研究人员决定对整个北美的鹿群启动大范围采样，同时加快发表已经开展的采样研究结果。
疫情出现后的第一年里，科学家就已经开始采集鹿的鼻拭子和血样，再用聚合酶链式反应（PCR）检测其中可能存在的新冠病毒——阳性结果是这些动物被感染的直接证明。但一直到2020年12月，“检测结果都是阴性的，”俄亥俄州立大学的动物健康研究员Vanessa Hale说。这种情况在第二年发生了变化[3]。她和Bowman发现，2021年1月至3月在俄亥俄州采样的360头鹿中，有129头鹿的新冠病毒RNA检测呈阳性。
宾夕法尼亚州立大学的病毒学家Suresh Kuchipudi和同事在爱荷华州也检出了相似的阳性率[4]。这些从2020年4月至2021年1月接受检测的283头鹿中，33%的鹿检出了阳性。大部分阳性结果都集中在2020年的11月和12月，当时的人类感染正好也达到了峰值。
在俄亥俄州出现感染的鹿中，超半数样本的基因组测序结果显示，这些变异株与该州人群中流行的变异株十分相似[3]（见“鹿群检测”）。病毒似乎是在6个不同情况下从人群中溢出的。遗传序列中的变异也证实了这些鹿之间也存在相互传染。
来源：参考文献3
自那以后，研究人员在美国报道过采样结果的约30个州中的24个州发现了阳性的鹿，此外还有加拿大的魁北克省[5]、安大略省[6]、萨斯喀彻温省、曼尼托巴省、新不伦瑞克省、不列颠哥伦比亚省——但加拿大的阳性率稍低一些，在1%-6%左右。
到了2021年12月下旬，研究人员在纽约市斯塔顿岛的白尾鹿中发现了传播力超强的Omicron变异株[7]。2022年3月，犹他州的一只骡鹿（Odocoileus hemionus）也检出了新冠病毒。
这一波的范围好像局限于北美地区。“虽然我们开展了大量搜寻，但目前还没在欧洲鹿中检测到过。”英国诺丁汉大学兽医病毒学家Rachael Tarlinton说。莱布尼茨动物园和野生动物研究所的演化病毒演化学家Alex Greenwood和同事检测了奥地利和德国的狍（Capreolus capreolus）、红鹿（Cervus elaphus）[8]，但并未发现任何新冠病毒感染的迹象。
研究人员认为生物学差异似乎不足以解释这其中的差别。Tarlinton说：“所有关于ACE2受体的数据显示，欧洲的鹿应该和白尾鹿一样易感。”确切地说，北美鹿群出现疫情似乎是因为那里的鹿密度更高，而且人和鹿的接触也更为频繁。
“北美的鹿基本上可以在人们的后院自由行走。”Venter说，在她工作的南非，人与大型有蹄类动物的接触要少得多，“在非洲，大部分动物都集中在野生动物保护区。”
人类干预
鹿是如何感染新冠病毒的谜团仍然未解。Bowman说：“肯定是某个地方开了天窗，但我们并不知道在哪里。”众所周知，人类可以在野生环境中传播病原体，如大肠杆菌（Escherichia coli）、麻疹病毒、贾第鞭毛虫等。但是，从人到动物的传播，或称为“溢回效应”（spillback），即使可能的话，也很少会形成持续性的传播。
一种可能途径是直接接触，比如当人们抚摸或用手喂食动物时。北美城镇上的白尾鹿与人住得很近，它们就住在居民房子的周围，可以在马路上乱走，还能漫步大学校园。“它们已经完全适应了被人类占据的环境。”俄亥俄州自然资源部负责鹿群监测项目的Michael Tonkovich说。
美国一些州会对鹿进行饲养以供食用，其他州则会为因车祸失去父母的幼鹿设立了康复项目。饲养的鹿可以与人类和野生鹿频繁接触，它们也会逃跑或被重新放归野外。
但Hale认为，这些情况下的直接接触都不足以解释目前检测到的感染能达到数百例之多，更不要说还没发现的千千万万。
另一种可能的感染途径则与环境有关。虽然受污染表面造成人群感染的可能仍有待证实，但鹿的鼻子会碰到人们丢弃的口罩，或是咀嚼被人类打过喷嚏的花朵和蔬菜。狩猎者有时候也会用玉米或蔬菜喂食和引诱鹿，这些蔬菜都有可能沾染了病毒。但Hale也指出，这些鹿必须来得不早不晚刚刚好，才能将有传染性的病毒摄入体内。“这可能发生吗？可能。概率大吗？我不知道。”
美国大约生活了3000万头鹿。它们已经完全适应了靠近人类的生活。来源：Donald M. Jones/NPL
还有一种可能：受污染的废水不小心混入了这些动物的饮用水中。虽然许多研究都在污水中发现了病毒RNA，但他们还没有成功分离出具有传染性的新冠病毒。研究人员也指出，受到的感染的不只是城市的鹿，一些远离城市的鹿也被感染了。
一些报告显示，流浪猫或野生水貂等动物也可能是传播媒介。
Hale说：“除非能够证明，否则这些假说都太牵强了。”当然，没人规定传播源只能有一个，Mubareka说。传播途径很有可能有好几个。
碰鼻子
只要有一头鹿感染，新冠病毒就有无数机会在整个鹿群中传播开来。白尾鹿是高度社会性的动物，Tonkovich说。一年中的大部分时间，未交配的雄鹿最多6个一起生活，互相搔痒、搏斗。母系社会的雌鹿与雌性后代和幼鹿多代同住。这些鹿的活动范围一般不超过几个平方千米，但到了每年10月至次年2月的冬季繁殖季便会一反常态。
雄鹿可以在不同的雌性鹿群之间辗转几十千米，有时还会和沿途的其他雄鹿互锁鹿角。雌鹿偶尔也会迁徙最多100千米“走亲访友”，过了几天或几周后再回到她熟悉的领地，TonKovich说。北部的一些州下暴雪时，成群结队的鹿还会迁徙到“鹿群避寒地”（deer yard），那里有厚重的植被防止路面积雪，不同的鹿群还能在此相遇。这些时间里，这些鹿一直在互动，也可能传播着新冠病毒。鹿之间经常会“碰鼻子”，俄亥俄州立大学的病毒学家Linda Saif说。
病毒传播的种种可能性让科学家担心鹿会成为新冠病毒的一个储存库——一个新冠病毒的长期宿主、感染其他动物（包括人类）的常见疫源。比如骆驼就是冠状病毒MERS-CoV的天然储存宿主，这种病毒会导致中东呼吸综合征，有时会溢出到人类。一旦在鹿群中形成传播链，新冠病毒就可以变异、演化，甚至还能与其他冠状病毒重组，Saif说。演化后的新冠病毒或许更加容易感染绵羊、山羊、奶牛这些与鹿共享草场的食草动物，她说，“不难想象，一旦有了一个野生动物储存宿主，这个宿主就能把病毒传给其他野生动物，甚至是家畜中。”
这方面的证据越来越多。我们可以找到新冠病毒在鹿群中经过长期演化的迹象。在2月发布的一篇预印本论文[6]中，Mubareka和她的同事对2021年11月和12月对安大略省鹿群采样的5个新冠病毒基因组进行了测序。这些病毒比中国武汉分离的早期毒株多了76个突变，有些突变能让病毒用来感染细胞的刺突蛋白发生氨基酸变化。这些突变一直是高传染性变异株得以胜出的关键。
研究人员能找到的与这些病毒基因组亲缘关系最近的病毒，来自一年前密歇根州的感染者。这个结果显示，该病毒在动物中传播有一段时间了。“老实说，这太不可思议了，我简直不敢相信，”Mubareka说，“我们只采了这么少的样就发现了它，你不由得好奇还有哪些我们不知道的？”
2月发布的第二篇预印本论文[9]在2021年11月的宾夕法尼亚州鹿群中发现了Alpha和Delta变异株。Alpha变异株的基因组与在人群中发现的不同，是在Delta成为人群中主要流行株后才在鹿群中发现的，这说明Alpha在鹿群中经过了独立演化。
Mubareka和她的同事还有另一个出人意料的发现：安大略省西南部一名感染者的病毒序列与在鹿中发现的病毒基因组十分相似[6]。虽然这个证据不是决定性的，但科学家怀疑这个人可能被鹿感染了。
鹿传人，一旦被证实，足以引发担忧，鹿群中的再感染也是同理——Kuchipudi可能已经观察到了这个现象。他从去年12月和今年1月的采样结果中发现，一头感染Omicron的鹿的体内也有针对Delta的抗体[7]。他说：“如果这些鹿和人一样可以重复感染，那么新冠病毒就不会消失；它会一直传播下去。”
研究人员表示，目前尚无足够证据证明鹿是或不是危险变异株的培养皿。Karesh认为，还需更多的鹿传人溢出事件，才能把鹿称为人类感染的储存宿主。
美国地质调查局国家野生动物健康中心的野生动物生物学家、新发病协调员Bryan Richards也认为，鹿似乎还不构成威胁。他说：“去年与鹿接触过的、狩猎的人有几百万，而已知可能被鹿感染的人只有一个。”
想要了解事情的全貌需要对动物开展进一步采样。一些研究人员已经开始了纵向研究，他们将在多个狩猎季重访之前的采样点。
2021年3月，美国农业部得到了一笔3亿美元的研究经费，可以拿来研究对新冠病毒易感的动物，他们已经在2022年狩猎季为至少27个州的鹿进行了采样。DeLiberto的团队计划分析一下鹿与人以及其他动物接触的影像，量化它们的互动模式。Richards说，哪种鹿的风险最高——雄鹿还是雌鹿、城市的鹿还是乡村的鹿，更多的采样能提供进一步线索。
科学家还计划开展更多的实验性感染研究，看看Omicron和Delta这类变异株在白尾鹿体内是否具有不同的性质，以及还有哪些野生动物易感。他们已经发现[10]红狐狸（Vulpes vulpes）易感，郊狼（Canis latrans）不易感，但他们还想研究一下骡鹿和驼鹿，甚至在研究中混合不同的物种，比如，看看水貂是否会把感染传给啮齿动物。
还有很多工作要做，才能跟上这些快速变化的情况，Mubareka说，“我们现在只翻开了前几章而已。”
参考文献：
1. Palmer, M. V. et al. J. Virol. 95, e00083-21 (2021).
2. Chandler, J. C. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 118, e2114828118 (2021).
3. Hale, V. L. et al. Nature 602, 481–486 (2022).
4. Kuchipudi, S. V. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 119, e2121644119 (2022).
5. Kotwa, J. D. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.01.20.476458 (2022).
6. Pickering, B. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.02.22.481551 (2022).
7. Vandegrift, K. J. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.02.04.479189 (2022).
8. Moreira-Soto, A. et al. Microorganisms10, 748 (2022).
9. Marques, A. D. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.02.17.22270679 (2022).
10. Porter, S. M. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.01.27.478082 (2022).
原文以COVID is spreading in deer. What does that mean for the pandemic?为标题发表在2022年4月26日《自然》的新闻特写版块上
© nature
doi: 10.1038/d41586-022-01112-4
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